Neuroleptique

Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont des médicaments à effet neurobiologique, utilisés entre autres dans le traitement de certaines affections du dispositif nerveux central — les psychoses telle que la schizophrénie et certains autres syndromes comportant des hallucinations, du délire et de l'agitation psychomotrice —, tout spécifiquement au niveau de la transmission synaptique (surtout pour les neurotransmetteurs comme la dopamine)  ; certains, comme les benzamides (l'amisulpride, par exemple) sont des inhibiteurs de la transmission dopaminergique dans le cerveau.

Les buts de la recherche induite par les médicaments dit "neuroleptiques" est de diminuer leurs effets secondaires. Ils ont été développés pour leur efficacité sur les symptômes psychotiques, qu'on classe actuellement en trois grandes catégories :

• symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire, agitation, angoisse.
• symptômes négatifs ou déficitaires : autisme (retrait du monde extérieur compensé par une prédominance de la vie intérieure), repli affectif, apragmatisme.
• Dissociation : ambivalence, troubles du cours de la pensée, bizarrerie.

Ces trois catégories de symptômes peuvent être associées, dans les cas les plus complexes. Généralement, les symptômes positifs répondent mieux aux neuroleptiques que les symptômes négatifs.

Histoire

La découverte des neuroleptiques classiques

Le premier neuroleptique fut la chlorpromazine (molécule commercialisée sous le nom «Largactil»), utilisée dès les années 1950. Elle fut découverte en France par Henri Laborit qui travaillait sur l'anesthésie. Durant ses premiers travaux, il avait mis au point, avec Pierre Huguenard, un «cocktail lytique» qui, combinant trois composés aux effets narcotique (protoxyde d'azote), antalgique (péthidine) et sédative (prométhazine, un dérivé phénothiazinique), induisait un état d'«hibernation artificielle»^[1]. Huguenard et Laborit avaient déjà noté que la prométhazine présente dans le «cocktail lytique» qu'ils utilisaient pour l'anesthésie induisait un «état d'indifférence du malade pour son environnement» (ou «ataraxie»). Ainsi, lors d'une opération de la face qui ne pouvait par conséquent être accompagnée par une inhalation de protoxyde d'azote, ils purent observer le puissant effet d'une combinaison de péthidine et d'hydrochloride de diéthazine (un dérivé phénothiazinique, proche de la prométhazine)  ; la patiente décrivit ainsi l'intervention : «Je sentais les coups de marteau et les ciseaux couper, mais comme si cela arrivait au nez d'un autre : cela m'était indifférent». ^[2].

Chez Rhône-Poulenc, le chimiste Paul Charpentier travaillait sur les propriétés antihelmintiques des dérivés phénothiaziniques (pour combattre la malaria) et c'est en décembre 1950, qu'il synthétisa la chlorpromazine. Inspirés par les observations faites par Laborit sur les phénothiazines, les pharmacologues de Rhône-Poulenc (P. Kœtschet, L. Julou et S. Courvoisier) notèrent une propriété remarquable de la chlorpromazine : chez l'animal, elle induisait un état de catalepsie sans pour tout autant le paralyser. Au cours des deux années qui suivirent, les effets chez l'humain de la chlorpromazine furent évalués par différents médecins français : Au Val-de-Grâce, Laborit fit tester la chlorpromazine par sa collègue psychiatre Cornelia Quarti qui lui rapporta ressentir une impression de détachement. À l'Hôpital Sainte-Anne, Jean Delay et Pierre Deniker qui avaient été alertés par les travaux Laborit sur les effets psychoactifs des antihistaminiques découvrirent qu'en plus de produire ce détachement psychologique, la chlorpromazine était aussi efficace sur les patients schizophrènes^[3]. Ces propriétés antipsychotiques firent l'objet de publications qui eurent un impact retentissant sur le traitement médical des psychoses. Confirmés par différentes équipes, les résultats de Delay, Deniker et Harl révolutionnèrent la thérapeutique psychiatrique en initiant ce que Deniker baptisa la psychopharmacologie.

Au cours des années qui suivirent, de nombreuses molécules neuroleptiques dérivées du noyau phénothiazine furent mises au point. Incidemment, c'est en voulant synthétiser un antihistaminique que les laboratoires suisses Geigy initièrent la seconde révolution dans le domaine de la psychopharmacologie, avec l'imipramine en 1957. En effet, cette molécule faillit être abandonnée car ses effets antipsychotiques étaient assez pauvres, jusqu'à ce que Roland Kuhn, l'ayant testé sur des malades dépressifs, constate son effet antidépresseur. Et l'imipramine devint le premier antidépresseur tricyclique.

La naissance des neuroleptiques de deuxième génération

Actuellement, une «nouvelle génération» de neuroleptiques est mise sur le marché. Dits antipsychotiques atypiques, ils auraient des effets secondaires bien moindres, mais peuvent être une atteinte à la santé (parmi ces neuroleptiques, on compte la clozapine). La prudence est de mise, le recul en la matière est réduit, certains antipsychotiques se révèlent par exemple négatifs pour la prise de poids. Il s'agit toujours de médicaments puissants dont il faut user avec discernement. Les antipsychotiques atypiques (aussi nommés antipsychotiques "de deuxième génération", ou simplement antipsychotiques) désignent une sous-classe pharmacologique des neuroleptiques utilisés dans le traitement médicamenteux de troubles psychiatriques. Ils sont surtout utilisés dans le traitement de la schizophrénie, mais également pour d'autres types de psychoses. Le qualificatif "atypique" est utilisé pour distinguer ces médicaments des antipsychotiques "typiques". En effet, les antipsychotiques atypiques sont connus être plus spécifiques (moins d'effets indésirables), plus efficaces (surtout sur les schizophrénies dites "résistantes" mais aussi sur les symptômes négatifs de la schizophrénie).

Terminologie neuroleptique / antipsychotique

La différence d'usage entre les termes neuroleptique et antipsychotique recouvre à la fois une dimension historique, linguistique mais également théorique^[4]. Historiquement, le terme "neuroleptique" est apparu sous la plume des deux médecins français Jean Delay et Pierre Deniker découvreurs des effets antipsychotiques de la chlorpromazine. Le dictionnaire Trésor recense le premier usage de ce terme dans une publication de 1955^[5]. Le mot tire son origine des radicaux "neuro-" (qui a trait au nerf, nerveux) et "-leptique" (qui affecte en calmant, dérivé du grec saisir). ^[6] A l'époque, les termes "neuroplégique" (du grec ancien plettein, "frapper"), "ataraxique" (cf. ataraxie) ou "tranquillisant majeur" étaient aussi rencontrés mais sont actuellement tombés en désuétude. Le terme antipsychotique (qui date aussi des années 1950) fait référence plus exactement aux effets de ces médicaments sur les troubles psychotiques. Il s'est surtout imposé par la volonté des psychiatres américains de se débarrasser d'un terme connoté : le syndrome extra-pyramidal, dit aussi syndrome neuroleptique, était un effet secondaire gênant de ces médicaments. Ces deux termes sont par conséquent fréquemment employés comme synonymes, les médecins français préférant le premier, tandis qu'on trouve souvent utilisé le terme antipsychotique dans la littérature psychiatrique anglo-saxonne. Cependant, la naissance des neuroleptiques de deuxième génération a légèrement modifié cet usage. On utilise désormais souvent "antipsychotique" sans autre précision pour désigner les neuroleptiques atypiques.

Principaux neuroleptiques

• Neuroleptiques typiques
  • Les phénothiazines

    chlorpromazine fluphénazine perphénazine

    prochlorpérazine thioridazine trifluopérazine

  • halopéridol (Haldol) + décanoate (action prolongée)
  • pimozide (Orap)
  • cyamémazine (Tercian)

• Neuroleptiques atypiques
  • clozapine (Leponex)
  • olanzapine (Zyprexa)
  • rispéridone (Risperdal)
  • quétiapine (Seroquel)
  • ziprasidone

• Agonistes partiels de la dopamine
  • aripiprazole (Abilify)

• Neuroleptiques "cachés" (neuroleptique ou contenant un neuroleptique) ^[7].
  • Antalgique :
    • Le tiapride commercialisé sous le nom de Tiapridal ® : puissant antalgique
  • Antinauséeux :
    • Le métoclopramide trouvée dans le Primperan ®, Anausin ®, Cephalgan ®, Chlorhydrate De Metoclopramide ® Renaudin (sol inj), Metoclopramide Merck ®, Migpriv ®, Prokinyl ® LP
    • La métopimazine/ Vogalene ®
  • Somnifères :
    • L'acépromazine+Acéprometazine : Noctran ®
    • L'acépromazine : Mépronizine ®
    • L'alimémazine : Théralène
    • LA Doxylamine : Donormyl ^[8].
    • Le Prométhazine : Phénergan
  • Traitement non hormonal des bouffées de chaleur :
    • le véralipride : Agréal ®
  • Problèmes neuropsychiatriques :
    • le sulpiride : Dogmatil ®
    • La Cinnarizine Sureptil ®, déficit cognitif et neurosensoriel du sujet âgé
  • Inhibiteurs calciques :
    • la flunarizine : Sibélium ®, antivertigineux antimigraineux
    • Le Diltiazem : Tildiem ®, antihypertenseur
  • Anti-vertigineux :
    • L'Acétylleucine : Tanganil ®

Mécanismes d'action et efficacité

Les neuroleptiques agissent sur les neurones, plus particulièrement sur les transmetteurs, ces molécules permettant aux neurones de communiquer. Le transmetteur le surtout visé est la dopamine. Les neuroleptiques dits «atypiques» agissent aussi sur la sérotonine.

Les neuroleptiques diminuent l'intensité des émotions : peurs, joies, colères, autres. Ils permettent ainsi de diminuer les symptômes psychotiques. Ils diminuent l'autonomie des patients et induisent un fort retrait affectif et social (akinésie).

Les neuroleptiques atypiques agissent essentiellement par antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2A.

L'équilibre sérotonine/dopamine n'étant pas le même dans les différentes voies cérébrales, la double action des neuroleptiques atypiques permet d'obtenir des résultats différents dans ces différentes voies. Ainsi, par exemple, un neuroleptique atypique va augmenter l'activité dopaminergique au niveau de la voie mésocorticale tandis qu'il la réduira au niveau de la voie mésolimbique (contrairement aux neuroleptiques classiques qui diminuent cette activité dans l'ensemble des voies) ^[9].

Cette différence d'action est d'une grande importance dans le traitement des psychoses, surtout la schizophrénie.

Effets secondaires

Les neuroleptiques produisent une variété énorme de troubles neurologiques sévères, avec un taux d'occurrence extrêmement élevé. ^[10]

• Un des principaux risques des neuroleptiques est la naissance d'un syndrome malin des neuroleptiques qui peut engager le pronostic vital... Au vû d'un taux sous-évalué de 1%, Maxmen et Ward (1995, p.  33) estiment que 1000 à 4000 morts aux États-Unis résultent chaque année du syndrome malin des neuroleptiques. ^[11]
• L'akathisie

Une autre variante de dyskinésie tardive (TD) est l'akathisie tardive. L'individu est virtuellement torturé de l'intérieur, dans son corps, par une sensation d'irritabilité, fréquemment au point de souffrir constamment. ^[12]

• Le risque de dyskinésies tardives, apparait après des mois ou des années de traitement par neuroleptique. Ce sont des mouvements anormaux de la face et des membres. La dyskynésie tardive est une réaction potentiellement irréversible aux drogues neuroleptiques. Elle afflige couramment le visage, les yeux, la bouche et la langue. Selon les sources médicales les dyskinésies surviennent dans 20 à 40 % des traitements chroniques ^[13].
• Les autres effets secondaires des neuroleptiques sont nombreux; parmi eux, on compte des problèmes cardiaques sévères (arythmie) ^[12], des spasmes musculaires (dystonies) ^[12], l'impuissance sexuelle, une prise de poids d'importance variable, une hypotension orthostatique, sécheresse de la bouche, constipation, rétention d'urine (affection prostatique), photosensibilisation, certains symptômes moteurs de type parkinsonien (troubles de coordination, tremblements, mouvements involontaires du visage)... Hyperprolactinémie pouvant conduire, lors d'un traitement prolongé, à de l'aménorrhée, de la galactorrhée et de la gynécomastie ; réduction de la sécrétion des gonadotrophines. Ces effets dépendent de la sensibilité de la personne et s'atténuent quelquefois avec le temps, sinon par la prise de médicaments complémentaires.
• Rares : colites ischémiques (en particulier les phénothiazines, mais également le clozapine, l'olanzapine, la rispéridone) ^[14]. La prescription des neuroleptiques est formellement contre-indiquée chez les enfants.

Le D^r David Graham (FDA), qui a sonné l'alarme sur le Vioxx, a déclaré au Congrès que les neuroleptiques atypiques comme le Zyprexa tuent quelques 62000 personnes par an dans les utilisations non acceptées^[15].

Le D^r David Healy, psychopharmacologiste, expert mondialement reconnu, a fait remarquer que le taux de suicide, de mort et de tentatives de suicide liées au Zyprexa ayant eu lieu pendant les essais cliniques de pré-commercialisation a été "le plus élevé que tout autres médicaments psychotropes dans l'histoire"^[16].

Justice et neuroleptiques

Les procès et class action deviennent légion a travers le monde. Ainsi, 28 000 personnes ont été indemnisées par Lilly pour que cessent les poursuites relatives à l'olanzapine (Zyprexa°). (http ://www. prescrire. org/bin/cqp/index. php?id=31640)

Le Seroquel® (quétiapine) fait l'objet de class action, mais aussi le Risperdal® (rispéridone)... tandis qu'en Europe l'Agréal® (un neuroleptique utilisé contre les bouffées de chaleur) a été interdit et le laboratoire poursuivi.

De nombreuses plaintes sont déposées par les états des USA contre les laboratoires pharmaceutiques (Lilly, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Pfizer... ) concernant la corruption et les mensonges dans la promotion des antipsychotiques atypiques ^[17].

Références

Bibliographie

• Jean-Noël Missa : "Naissance de la psychiatrie biologique", PUF, 2006, ISBN 2-13-055114-9
• J. -P. Olié, D. Ginestet, G. Jollès, H. Lôo (sous la dir. de ), Histoire d'une découverte en psychiatrie. 40 ans de chimiothérapie neuroleptique, Doin, 1992
• Peter. R. Breggin et David Cohen, M. D et PhD de Psychiatrie, Your drug may be your problem. Comment et pourquoi arrêter les drogues psychiatriques. , Da Capo Press, juillet 2000
• David Cohen (PhD), Suzanne Cailloux-Cohen, AGIDD-SMQ, Guide critique des médicaments de l'âme, Les éditions de L'Homme, 1996.

Voir aussi

Liens externes

• Neuroleptiques ou antipsychotiques ? Typiques ou atypiques ? B. Bordet, La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n^o 3 - juillet-août-septembre 2004
• Antipsychotiques - Neuroleptiques. Cours de pharmacologie, DCEM1, Hôpital de la Pitié Salpêtrière.
• Les urgences psychiatriques, article du Généraliste n^o 2252 (13 juin 2003), format PDF (7p, 197 ko)
• (en) Jones, H. M., & Pilowsky, L. S. (2002) Dopamine and antipsychotic drug action revisited. British Journal of Psychiatry, 181, 271-275.

Sur l'histoire des neuroleptiques

• Découverte de l'action neuroleptique de la chlorpromazine (4560 rp) à l'Hôpital Sainte-Anne Paris, 1952. Jean Thuillier, Bulletin de l'Association des Amis du Musée et du Centre Historique Sainte-Anne, septembre 2005.
• Psychopharmacologie. Jean-Claude Dupont (2001) in G. Hottois, J-N Missa (eds), Les mots de la bioéthique. Bruxelles, De Bœck Université, 686-694.
• Les neuroleptiques. Chronologie d'une découverte. Site "Histoire de la psychiatrie en France"

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